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毒代動力學試驗-藥物安全性評價

一、簡介

毒代動力學試驗研究目的是獲知受試物在毒性試驗中不同劑量水平下的全身暴露程度和持續時間，預測受試物在人體暴露時的潛在風險（注釋1）。毒代動力學是非臨床毒性試驗的重要研究內容之一，其研究重點是解釋毒性試驗結果和預測人體安全性，而不是簡單描述受試物的基本動力學參數特征。

毒代動力學研究需執行《藥物非臨床研究質量管理規范》（GLP）。

毒代動力學試驗通常伴隨毒性試驗進行，常被稱為伴隨毒代動力學試驗。開展研究時可在所有動物或有代表性的亞組或衛星組動物中進行，以獲得相應的毒代動力學數據。

二、試驗方法

毒代動力學試驗的基本目的是評估受試物和/或其代謝物的全身暴露量，常通過適當數量的動物和劑量組來開展研究。伴隨毒代動力學研究所用動物數量應保證能獲得足夠的毒代動力學數據。

2.1 實驗動物模型選擇

毒性試驗中應采用合適的動物數和劑量組數對全身暴露量進行估計。由于毒性試驗中通常采用兩種性別動物，暴露測定也應包括兩種性別的動物。選擇單性別動物時應說明理由。一般情況下，建議受試物的每個劑量組至少每性別4只動物。若有證據提示受試物在性別間有明顯毒性差異，試驗中可選擇敏感性別的動物。

2.2 給藥劑量設計

毒代動力學試驗的給藥方案設計應完全參照毒性試驗研究方案，包括給藥劑量、途徑、動物種屬選擇和給藥頻率、周期等。為達到毒性反應的最大暴露，應評估高劑量水平下受試物和/或其代謝物的暴露程度。

2.3 給藥途徑選擇

一般情況下，給藥途徑應與臨床擬用途徑一致。某些情況下，非臨床試驗中可能會采用與臨床擬用藥方式不同的給藥方式（如不同的給藥途徑、不同制劑）開展毒性試驗，此時應依據暴露量評估全身暴露是否充分。

三、觀察指標

測定組織中受試物暴露量的可能情況有：長半衰期受試物；不完全清除；出現非預期的毒性靶器官等。

通常情況下，在大動物的毒性試驗中毒代動力學數據從主研究實驗動物收集，而嚙齒類動物的毒性試驗中毒代動力學數據可從衛星組實驗動物收集。

采集血樣的前提是受試物在血漿中的暴露量與作用靶點或毒性靶點的受試物濃度存在動態平衡關系，并且受試物容易進入動物和人的全身系統。若血液中受試物暴露量無法反映靶組織或器官的毒性反應時，則可能需要考慮采用尿液、其他體液、靶組織或器官來測定受試物濃度。