藥物安全性評價中心

藥物致癌試驗-藥物安全性評價

一、簡介

致癌試驗的目的是考察藥物在動物體內的潛在致癌作用，從而評價和預測其可能對人體造成的危害。任何體外實驗、動物毒性試驗和人體應用中出現的潛在致癌性因素均可提示是否需要進行致癌試驗。國際上，對于預期長期使用的藥物已經要求進行嚙齒類動物致癌試驗。在研究藥物的潛在致癌作用中，致癌試驗比現有遺傳毒性試驗和系統暴露評價技術更有意義。這些試驗也可幫助理解無遺傳毒性藥物的潛在致癌作用。

目前常規用于臨床前安全性評價的遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗和毒性機理研究的數據，不僅有助于判斷是否需要進行致癌試驗，而且對于解釋研究結果與人體安全性的相關性也是十分重要的。由于致癌試驗耗費大量時間和動物資源，只有當確實需要通過動物長期給藥研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應進行致癌試驗。

二、試驗方法

確定藥物是否需進行致癌試驗的最基本考慮是病人的最長用藥時間和來源于其它試驗研究的任何擔憂因素。也應考慮以下因素：預期患者人群、與潛在致癌性有關的前期研究結果、系統暴露程度、與內源性物質的異同、相關試驗設計或與臨床研究階段相關的致癌試驗的時間安排等。

致癌試驗一般可分為長期致癌試驗和短期快速篩檢法。

2.1 實驗動物模型選擇

長期致癌試驗多于哺乳動物中進行，一般多用大鼠、小鼠等嚙齒動物，如條件許可，尚可于狗和猴等一種非嚙齒動物中進行。

正式試驗時每劑量組至少雌雄各25～50只，對照組動物最好加倍。一般可設三個劑量組和一個對照組。動物應為初斷奶者，不遲于出生后7～9周。幼年動物較為敏感，且可保證有較長的試驗期，使致癌性弱、潛伏期長的致癌物可表現出致癌作用。觀察時間一般為2年或動物終生。

2.2 給藥劑量設計

一般可以亞慢性毒性試驗中受試物的最小有作用量為最高劑量組，并以其1/4～1/3為低劑量組。

如缺乏亞慢性毒性試驗資料，可以LD50的1/20、1/10和1/5左右為劑量分組范圍?？上冗M行預試，即給予動物2～3月，再根據各組動物出現一般中毒癥狀的情況，將劑量適當增減。

2.3 給藥途徑選擇

動物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨床途徑相一致；如果不同給藥途徑下代謝及系統暴露量相似，可采用其中一種給藥途徑開展致癌試驗；此種情況下，應充分關注與臨床給藥途徑相關的組織器官（如與吸入劑使用相關的肺部）中受試藥是否得到充分暴露。藥代動力學分布數據可提供受試藥是否得到充分暴露的證據。

三、觀察指標

需要觀察動物一般健康狀況，自然死亡情況和平均壽命等。最主要觀察指標為腫瘤出現情況(包括腫瘤出現時間、種類和數量)，并計算腫瘤總發生率、各種主要腫瘤發生率和潛伏期。

當動物死亡或試驗結束被處死后，必須進行病理學檢查。先用肉眼檢查每個器官，然后進行病理組織學檢查，至少包括已出現的腫瘤或可疑腫瘤、肉眼觀察有明顯病變或懷疑有病變部位以及參考其他資料應進行病理組織學檢查的組織器官。

結束時，試驗組和對照組動物腫瘤出現情況必須具有統計學顯著差異才可作為陽性結果。如有一種動物為陽性結果，即可以認為有致癌危險; 陰性結果則必須在二種動物出現才可認為未觀察到致癌作用。